Большую часть карьеры футболист провел в Италии, где защищал цвета «Лацио» и «Милана». В составе римского клуба он провел девять сезонов, выиграл Кубок Италии в 1998 и 2000 годах, Суперкубок Италии в 1998 и 2000 годах, стал обладателем скудетто в 2000 году, а в сезоне 1998/99 стал победителем Кубка обладателей кубков УЕФА.
Летом 2002 года Неста перешел в «Милан», с которым дважды выигрывал чемпионский титул (2004 и 2011 годы), Кубок Италии (2004 год) и Суперкубок Италии (2011 год). Также на его счету две победы в Лиге чемпионов (2003, 2007) в составе «россонери» и титул чемпиона мира 2006 года, который он завоевал вместе со своей национальной сборной. 6 июля 2012 года Неста подписал контракт с канадским клубом «Монреаль Импакт», за который выступал до последнего времени.